BLEOCRIS

Antineoplásico.

Composición.

Cada frasco ampolla contiene: bleomicina (base) potencia equivalente a 15mg. Cada ampolla contiene: cloruro de sodio 98mg, agua destilada para inyectable csp 10ml.

Farmacología.

Aunque el mecanismo de acción de la bleomicina es desconocido, existe evidencia disponible de que el modo principal de acción es la inhibición de la síntesis del DNA, con alguna evidencia de inhibición menor de la síntesis de RNA y de proteínas. Se han encontrado altas concentraciones de bleomicina en tumores de las células de la piel, hígado y en los pulmones, en contraste con las bajas concentraciones halladas en el tejido hematopoyético. Las bajas concentraciones de bleomicina encontradas en la médula ósea pueden relacionarse con los altos niveles de las enzimas degradativas de bleomicina halladas en esos tejidos. En pacientes con la función renal normal, 60 a 70% de la dosis administrada es recuperada en la orina como bleomicina activa. En pacientes con clearance de creatinina >35ml por minuto, la vida media de eliminación plasmática de bleomicina es de aproximadamente 115 minutos. En pacientes con clearance de creatinina < 35ml por minuto, la vida media de eliminación sérica aumenta exponencialmente cuando la creatinina disminuye. Se reportó que pacientes con una falla renal moderadamente severa excretaron menos del 20% de la dosis en la orina. Este resultado podría sugerir que el daño renal severo podría encabezar la acumulación de la droga en sangre. Cuando es administrada intrapleuralmente para el tratamiento de efusión pleural maligna la bleomicina actúa como un agente esclerosante. Luego de una administración a un número limitado de pacientes (n: 4), las concentraciones plasmáticas de bleomicina resultantes sugieren una absorción sistémica de aproximadamente el 45%.

Indicaciones.

Ha demostrado ser útil en el tratamiento de las siguientes neoplasias, ya sea como único agente o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos apropiados. Carcinoma de células escamosas:cabeza y cuello (incluyendo boca, lengua, amígdalas, nasofaringe, orofaringe, labios, mucosa bucal, gingival, epiglotis, piel, laringe), pene, cuello del útero y vulva. La respuesta a la bleomicina es más pobre en los pacientes con irradiación previa en la cabeza y en el cuello. Linfomas:enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin. Carcinoma testicular:células embrionales, coriocarcinoma y teratocarcinoma.

Dosificación.

Debido a la posibilidad de una reacción anafilactoidea, los pacientes deben ser tratados con 2 unidades o menos en las dos primeras dosis. Si no se produce ninguna reacción, luego, puede utilizarse la posología regular. Se recomienda la siguiente posología:carcinoma de las células escamosas, linfoma no Hodgkin, carcinoma testicular: 0,25 a 0,5 unidades/kg (10 a 20 unidades/m2) administradas de manera intravenosa, intramuscular o subcutánea una o dos veces por semana. Enfermedad de Hodgkin:0,25 a 0,5 unidades/kg (10 a 20 unidades/m2) administradas de manera intravenosa, intramuscular o subcutánea una o dos veces por semana. Después de un 50% de respuesta debe administrarse la dosis de mantenimiento de 1 unidad diaria o 5 unidades semanales administradas de manera intravenosa o intramuscular. Nota:cuando se utiliza BLEOCRIS en combinación con otros agentes antineoplásicos, las toxicidades pulmonares pueden producirse con dosis menores. Efusión pleural maligna:60 unidades administradas como un bolo único en inyección intrapleural. Este medicamento puede ser administrado mediante vía intramuscular, intravenosa, subcutánea, intrapleural. Intramuscular o subcutánea:BLEOCRIS debe ser reconstituido con 1 a 5ml de agua estéril para inyección, cloruro de sodio para inyección, agua bacteriostática para inyección. Intravenosa:el contenido debe ser disuelto en 5ml o 10ml de cloruro de sodio para inyección 0,9% y administrar lentamente durante un período de 10 minutos. Intrapleural:60 unidades de bleomicina se disuelven en 50-100ml de cloruro de sodio para inyección 0,9% y administrar mediante un tubo para toracotomía siguiendo drenaje del fluido pleural excedente y hasta la confirmación completa de la expansión pulmonar. Generalmente no es necesaria la inyección intrapleural de anestésicos tópicos o analgesia sistémica narcótica. Los productos de drogas parenterales, siempre y cuando su envase así lo permita, deben ser inspeccionados visualmente antes de su administración, por partículas en suspensión y decoloración.

Contraindicaciones.

BLEOCRIS está contraindicado para los pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad o reacciones idiosincráticas a la bleomicina. Asimismo está contraindicado en pacientes que presenten hipersensibilidad a cualquier componente de la fórmula y en pacientes que padecen insuficiencia respiratoria severa.

Reacciones adversas.

Pulmonares:es el efecto adverso más serio, que ocurre en aproximadamente el 10% de los pacientes tratados. La presentación más frecuente es neumonitis que ocasionalmente progresa a fibrosis pulmonar. Aproximadamente el 1% de los pacientes tratados murieron de fibrosis pulmonar. La toxicidad pulmonar está relacionada con la edad y con la dosis y es más común en pacientes mayores de 70 años de edad y en los que reciben una dosis total mayor de 400 unidades. De cualquier manera, esta toxicidad es impredecible y ocasionalmente ha sido observada en pacientes jóvenes que reciben dosis menores. Algunos reportes han sugerido que el riesgo de toxicidad pulmonar puede ser aumentado cuando la bleomicina es usada en combinación con filgrastim u otros agentes (citocinas). De cualquier manera, estudios clínicos en donde los pacientes fueron elegidos al azar no demostraron un aumento en el riesgo de complicaciones pulmonares en pacientes tratados con filgrastrim. Debido a una falta de especifidad del síndrome clínico la identificación de pacientes con toxicidad pulmonar debida a la bleomicina fue extremadamente dificultosa. El primer síntoma asociado con la toxicidad pulmonar de bleomicina es disnea. Radiográficamente, la neumonitis inducida por bleomicina produce opacidades no específicas, usualmente en los campos más bajos del pulmón. Los cambios más comunes en las pruebas de función pulmonar son una disminución en el volumen pulmonar total y una disminución en la capacidad vital. Sin embargo, estos cambios no son predictivos del desarrollo de fibrosis pulmonar. Los cambios microscópicos en los tejidos debidos a la toxicidad de bleomicina incluyen:metaplasia escamosa bronquiolar, macrófagos reactivos, células epiteliales alveolares atípicas, edema fibrinoso y fibrosis intersticial. La etapa aguda puede involucrar cambios capilares y una subsecuente exudación fibrinosa dentro de los alvéolos, produciendo un cambio similar a la formación de la membrana hialina, y que progresa a una fibrosis intersticial difusa que se asemeja al síndrome de Hamman-Rich. Estos hallazgos microscópicos son inespecíficos; por ejemplo, se ven cambios similares en la neumonitis por radiación y la neumonitis neumocística. Para monitorear el comienzo de la toxicidad pulmonar se deben realizar controles del tórax cada una o dos semanas. Si se notan cambios pulmonares debe discontinuarse el tratamiento hasta que se pueda determinar si están relacionados con la droga. Estudios recientes sugirieron que la medición secuencial de la capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono (DLco) durante el tratamiento con bleomicina puede ser un indicador de la toxicidad pulmonar subclínica. Se recomienda monitorear mensualmente la DLco; ésta será usada para detectar la toxicidad pulmonar, y la droga debe ser discontinuada cuando la DLco caiga por debajo del 30% al 35% del valor anterior al tratamiento. A causa de la sensibilización del tejido pulmonar por la bleomicina los pacientes que hayan recibido esta droga están bajo gran riesgo de desarrollar toxicidad pulmonar cuando se administra oxígeno en la cirugía. Dado que una larga exposición a concentraciones muy elevadas de oxígeno es una causa reconocida de daño pulmonar, luego de la administración de bleomicina, el daño pulmonar puede ocurrir a menores concentraciones que usualmente se consideran seguras. Las medidas preventivas sugeridas son:1. Mantener la FIO2en proporción del aire del ambiente 25% durante la cirugía y el período posoperatorio, 2. Monitorear cuidadosamente el recambio de fluidos, enfocado más a la administración de coloide que a la de cristaloide. Raramente se reportó el comienzo de síndrome de dolor agudo en el tórax, que sugiera pleuropericarditis, durante las infusiones de bleomicina. Aunque cada paciente debe ser evaluado individualmente no parecen estar contraindicados ciclos posteriores con bleomicina. Se han reportado raramente efectos adversos pulmonares relacionados a la administración intrapleural de bleomicina. Reacciones idiosincráticas:en aproximadamente el 1% de los pacientes con linfoma tratados con bleomicina, se reportó una reacción idiosincrática similar a la anafilaxia. La reacción puede ser inmediata o retrasarse varias horas y usualmente ocurre luego de la primera o segunda dosis. Esta consiste en: hipotensión, confusión mental, fiebre escalofríos y temblores. El tratamiento es sintomático e incluye expansión de la volemia, agentes presores, antihistamínicos y corticosteroides. Membranas mucosas:estos efectos adversos son los más reportados, en aproximadamente el 50% de los pacientes tratados, consisten en eritema, rash, vesiculación, hiperpigmentación. También fueron reportadas hiperqueratosis, cambios en las uñas, alopecia, prurito y estomatitis. Debido a estas toxicidades fue necesario discontinuar el tratamiento en el 2% de los pacientes. La toxicidad de la piel es una manifestación relativamente tardía que usualmente se desarrolla en la 2ª y 3ª semana del tratamiento después de que se administran 150 a 200 unidades de bleomicina y está relacionada con las dosis acumulativas. La administración intrapleural de bleomicina ha sido asociada con dolor local. Otras:han sido raramente reportadas toxicidades coincidentes con el uso de bleomicina en combinación con otros agentes antineoplásicos. Estos eventos son clínicamente heterogéneos y pueden incluir infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, microangiopatía trombótica o arteritis cerebral. Se han propuesto varios mecanismos para estas complicaciones vasculares. También hubo reportes de fenómeno de Raynaud en pacientes tratados con bleomicina en combinación con vinblastina con o sin cisplatino, en unos pocos casos, con bleomicina como único agente.

Precauciones.

General:el clearance de bleomicina puede ser reducido en pacientes con la función renal dañada. BLEOCRIS debe ser usado con extremo cuidado en pacientes con daño significativo de la función renal. Carcinogénesis, mutagénesis y daño de la fertilidad:se desconoce el potencial carcinogénico de la bleomicina en humanos. En un estudio con ratas macho se demostró un aumento en la incidencia de hiperplasia nodular, después de inducir carcinogénesis pulmonar por nitrosaminas, luego del tratamiento con bleomicina. La bleomicina ha demostrado ser mutagénica en estudios in vivoe in vitro.No se han estudiado estos efectos de la bleomicina sobre la fertilidad. Embarazo: embarazo categoría D (ver Advertencias). Lactancia:se desconoce si la droga es excretada en la leche humana y debido al potencial de los efectos adversos en niños en período de lactancia, se recomienda que la misma sea discontinuada en mujeres que reciben la terapia con bleomicina. Uso pediátrico:la seguridad y la eficacia de la bleomicina en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

Advertencias.

Se recomienda que BLEOCRIS sea administrado bajo la supervisión de médicos experimentados en el uso de agentes quimioterapéuticos. La fibrosis pulmonar es la toxicidad más severa asociada con la bleomicina. Frecuentemente se presenta como neumonitis, que progresa a una fibrosis pulmonar. Se da con más frecuencia en pacientes ancianos y en los que reciben una dosis total mayor de 400 unidades, pero la toxicidad pulmonar se observó en pacientes jóvenes y en aquellos tratados con dosis bajas. Una reacción idiosincrática severa consiste en:hipotensión, confusión mental, fiebre y escalofríos. Estas reacciones han sido reportadas en aproximadamente el 1% de los pacientes con linfoma tratados con bleomicina. Los pacientes que reciben BLEOCRIS deben ser observados cuidadosa y frecuentemente durante y después de la terapia. La bleomicina debe ser usada con extremo cuidado en pacientes con la función renal dañada o con la función pulmonar comprometida. Las toxicidades pulmonares se dan en el 10% de los pacientes tratados. En aproximadamente el 1%, la neumonitis no específica inducida por la bleomicina progresó a fibrosis pulmonar y muerte. Aunque está relacionada con la edad, la toxicidad es impredecible. Se reportó en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con bleomicina por linfoma, una severa reacción idiosincrática (similar a anafilaxia), la cual consiste en hipotensión, confusión mental, fiebre y escalofríos. Debido a que estas reacciones ocurren usualmente después de la primera o segunda dosis, es esencial realizar un monitoreo cuidadoso después de estas dosis. Ha sido reportada con poca frecuencia toxicidad renal o hepática, que comienza como una deterioro en la función renal o hepática. De cualquier manera, estas toxicidades pueden darse en cualquier momento después de iniciada la terapia. Uso en el embarazo. Embarazo categoría D:BLEOCRIS puede causar daño fetal cuando es administrado a embarazadas. Ha demostrado ser teratogénico en ratas. La administración de dosis intraperitoneales de 1,5mg/kg/día a ratas (alrededor de 1,6 veces la dosis recomendada para humanos en una base de unidad/m2) en los días 6-15 de gestación causó malformaciones esqueléticas, acortamiento de la arteria innominada e hidrouréter. No se han realizado estudios sobre embarazadas. Si BLEOCRIS es usado durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe la droga, debe ser informada del daño potencial para el feto. La mujeres con posibilidad de quedar embarazadas deben ser aconsejadas de evitar el embarazo durante la terapia de BLEOCRIS.

Interacciones.

Drogas nefrotóxicas:pueden ocasionar una excreción demorada al alterar el normal funcionamiento renal, provocando toxicidad por la bleomicina. Ciclosporina:la interacción con ciclosporina provoca inmunodepresión excesiva, incrementando el riesgo de seudolinfa. Con vacunas a virus vivos atenuados riesgo de enfermedad generalizada potencialmente mortal en los individuos que quedan inmunodeprimidos por el tratamiento. Utilizar cuando existan vacunas inactivas (poliomielitis). Si usted está tomando algún medicamento, o está embarazada o amamantando consulte a su médico antes de ingerir este medicamento.

Conservación.

Conservar el producto a temperatura ambiente (15°C a 30°C). Conservar la solución reconstituida en la heladera (2°C a 8°C). No congelar.

Sobredosificación.

Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología.

Presentación.

BLEOCRIS Inyectable liofilizado 15mg en envases de 1 frasco ampolla.